Impfstoffentwicklung und -zulassung

a.    Zulassungsverfahren und zugrundeliegende gesetzliche Bestimmungen:

Ein in Deutschland zur Anwendung am Menschen zugelassener Impfstoff ist aus einem der folgenden Typen von Zulassungsverfahren hervorgegangen:

• nationales Zulassungsverfahren nach dem deutschen Arzneimittelgesetz,
• Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP: mutual recognition procedure),
• dezentralisiertes Verfahren (DCP: decentralised procedure) oder
• zentralisiertes europäisches Verfahren.

Die wesentlichen rechtlichen Regelungen für das nationale Verfahren sind im deutschen Arzneimittelgesetz (AMG) hinterlegt. In diesem Verfahrenstyp reicht der pharmazeutische Unternehmer den Zulassungsantrag für einen neu in Deutschland zuzulassenden Impfstoff beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als zuständiger Behörde ein. Art und Umfang der einzureichenden Zulassungsunterlagen sind in § 22 AMG definiert, der inhaltliche und zeitliche Ablauf des weiteren Verfahrens sowie die Grundlagen für die abschließende Entscheidungsfindung sind in § 25 AMG festgelegt. Die Entscheidung über die Zulassungsfähigkeit eines Impfstoffs ergeht auf der Basis der Bewertung der vom pharmazeutischen Unternehmer eingereichten Daten

• zur Qualität des Impfstoffs bezogen auf den Herstellungsprozess und die damit verbundenen Qualitätssicherungs- und Kontrollmaßnahmen,
• zur präklinischen Erprobung in relevanten Tiermodellen und
• zu dem in klinischen Studien ermittelten Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofil.

Die Bewertung durch die Behörde muss dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse Rechnung tragen (AMG § 26). Eine Entscheidung des Paul-Ehrlich-Institutes hat innerhalb einer Frist von sieben Monaten nach Antragstellung zu erfolgen (AMG § 27).  Es besteht die Möglichkeit, Auflagen an die Zulassung zu knüpfen (AMG § 28).

Ist ein Impfstoff bereits in einem Mitgliedstaat der Europäischen Union zugelassen, so kann diese Zulassung im Verfahren der gegenseitigen Anerkennung (MRP) nach entsprechender Beantragung durch das zuständige pharmazeutische Unternehmen auch für Deutschland Gültigkeit erlangen (AMG § 25 b, basierend auf Artikel 27 ff. der Europäischen Richtlinie 2001/83/EG). Grundlage dafür ist die Anerkennung des Beurteilungsberichtes der Zulassungsbehörde des verantwortlichen EU-Mitgliedstaates (RMS: „Reference member state“) durch das Paul-Ehrlich-Institut.

Die Zulassung in Deutschland darf nur dann versagt werden, wenn eine schwerwiegende Gefahr für die Gesundheit von Mensch und Tier oder für die Umwelt droht. In einem solchen Falle können zunächst weitere Informationen von der zuständigen RMS-Behörde und dem Antragsteller eingeholt werden. Kann keine Einigung über die Zulassungsfähigkeit erzielt werden, wird versucht innerhalb einer eigens für diese Verfahren etablierten Koordinierungsgruppe (CMDh: Coordination group for mutual recognition und decentralised procedures – human) einen Konsens herbeizuführen. Scheitert auch dies, so wird der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP: Committee for human medicinal products) der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA: European Medicines Agency) mit der Erstellung eines Gutachtens beauftragt, auf dessen Basis die letztendliche Entscheidung über die Zulassung durch die Europäische Kommission erfolgt (Art. 33 2001/83/EG). Dieser Weg musste bei der Impfstoff-Zulassung bisher noch nicht beschritten werden, da auf der Ebene der Mitgliedstaaten die Bewertung wichtiger Aspekte nach vereinheitlichten Beurteilungskriterien erfolgt.

Das dezentralisierte Verfahren fußt prinzipiell auf denselben europäischen Regelungen und daraus resultierenden Abläufen wie das MRP. Abweichend vom MRP-Verfahren handelt es sich aber um ein Verfahren zur gleichzeitigen Zulassung eines Impfstoffs in mehreren EU-Staaten, für den in der Europäischen Union bisher noch keine Genehmigung erteilt wurde. Es wird ein Referenzmitgliedstaat bestimmt, der das Verfahren federführend betreut und die Inhalte der Zulassungsunterlagen kritisch bewertet und einen Beurteilungsbericht erstellt, der den anderen interessierten Mitgliedstaaten (CMS: concerned member states) als Grundlage für eine allgemein akzeptierte Zulassung unterbreitet wird.

Zentralisierte Zulassungsverfahren werden von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) koordiniert. Mittlerweile werden fast alle neuen Impfstoffe im zentralisierten Verfahren zugelassen. Gesetzliche Grundlage ist die europäische Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Sie definiert auch Arzneimittel, die zwingend ein zentralisiertes Verfahren durchlaufen müssen und nicht mittels eines der oben beschriebenen anderen Verfahren zugelassen werden können. Dies sind u.a. mit rekombinanter DNA-Technologie hergestellte Arzneimittel und solche mit neuen Wirkstoffen für bestimmte gänzlich neue Indikationen, die bisher in Europa noch nicht genehmigt waren. Hierunter fallen somit auch bestimmte Impfstoffe. Die Erfahrung der vergangenen Jahre zeigt, dass aufgrund der Komplexität neuer Impfstoffe und deren innovativen Herstellungsmethoden sehr häufig das zentralisierte Verfahren beschritten wird – auch wenn dies nicht zwingend vorgeschrieben ist.

Federführend für die wissenschaftliche Bewertung eingereichter Zulassungsanträge sind Rapporteur und Co-Rapporteur, die beide vom europäischen Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) aus den Reihen der EU-Mitgliedstaatsbehörden benannt werden. Ihnen obliegt die Erstellung der Bewertungs-berichte sowie, unterstützt von Mitarbeitern der EMA, die Verfahrens-Koordinierung unter Befolgung eines fest vorgegebenen Zeitplans. Die Mitgliedstaaten (CMS) erhalten an festgelegten Verfahrens-stufen die Möglichkeit, ihre Bewertungen und Schlussfolgerungen einzubringen. Darüber hinaus können vom Antragsteller Zusatzinformationen und die ausführliche Beantwortung von Fragen und die vollständige Klärung fraglicher Sachverhalte eingefordert werden.

Maßgebliches wissenschaftliches Gremium für die Erarbeitung der Entscheidung über den Zulassungsantrag ist der CHMP, der sich aus Experten der Mitgliedstaaten zusammensetzt und zu allen Fragen, die mit zentralisiert zuzulassenden Arzneimitteln in Zusammenhang stehen, Stellung nimmt. Die CHMP Mitglieder werden von Expertengruppen der Europäischen Arzneimittelbehörde („Working Parties“, „Scientific Advisory Groups“) wissenschaftlich-regulatorisch unterstützt. Kommt der CHMP am Ende des wissenschaftlichen Bewertungsverfahrens zu einem positiven Urteil, so wird dieses an die Europäische Kommission weitergeleitet, die für die offizielle Erteilung der Zulassung in allen EU-Mitgliedstaaten verantwortlich ist.

b.    Inhaltliche und formale Anforderungen an die Zulassungsunterlagen

Mindestens so wichtig wie die oben beschriebenen Verfahrensabläufe sind die inhaltlichen Anforderungen an die vom Antragsteller zur Zulassung einzureichenden Unterlagen. Unabhängig von der Verfahrensart müssen Zulassungsanträge für Arzneimittel seit einigen Jahren im Format des von der EU, Japan und den USA gleichermaßen anerkannten „Common Technical Document-Formats“ (CTD-Format) abgefasst sein, das fünf spezifische Module umfasst:

Modul 1: „Administrative Vorgaben“

Administrative Angaben, Vorschläge des pharmazeutischen Unternehmers für die Fach- und Gebrauchsinformation, Pharmakovigilanz- und Risikominimierungspläne

Modul 2: „Zusammenfassung“

Zusammenfassungen und Übersichten zu den sehr umfangreichen Modulen 3 bis 5

Modul 3: „Qualität“

Dieses Modul enthält sehr ausführliche Beschreibungen des gesamten Herstellungsprozesses mit allen Zwischenstufen und vollständige Angaben zu sämtlichen verwendeten Ausgangsmaterialien. Ebenso müssen hier alle Kontrollprozesse und -methoden, die zur Sicherstellung der konsistenten Qualität des Impfstoffs implementiert wurden, mitsamt den jeweiligen Spezifikationen offengelegt werden. Dieses Modul bildet somit die Grundlage zur Sicherung der stetig gleichbleibenden und einwandfreien Qualität des in verschiedenen Produktionskampagnen hergestellten Impfstoffs. Es ist wichtig zu betonen, dass biologische Arzneimittel hoch komplexe Produkte sind, die nicht – wie chemisch definierte Arzneimittel – ausschließlich anhand physiko-chemischer Methoden hinreichend charakterisiert werden können. Dies geschieht stattdessen über eine Vielzahl von prozess- und produkt-spezifischen Kontrollen, deren Messparameter sich innerhalb möglichst enger Zielbereiche bewegen sollten. Wesentliche Elemente des Moduls 3 sind auch die Beschreibung der Kultivierungssysteme, Maßnahmen zum Ausschluss mikrobieller Kontaminationen, die Sicherstellung des Wirkstoffgehaltes und der homogenen Formulierung des Endproduktes, die Beschreibung sämtlicher Inhaltsstoffe und die detaillierte Darstellung des gesamten Test- und Kontrollprogramms, das zur Charakterisierung und Qualitätssicherung etabliert wurde.

Allgemeine und spezifische Monografien des Europäischen Arzneibuchs, zahlreiche einschlägige Leitfäden der EMA, der „International Conference on Harmonization“ (ICH) und der Weltgesund-heitsorganisation (WHO) regeln und geben vor, was zu tun ist, damit die zur Impfstoff-Herstellung entwickelten Prozesse zu einem Produkt der geforderten Qualität führen.

Modul 4: „Präklinik“

Hier sind die Ergebnisse der präklinischen (tierexperimentellen) Studien beschrieben, die im Verlauf der Impfstoffentwicklung durchgeführt wurden. Die jahrzehntelange Anwendungserfahrung belegt, dass Impfantigene, insbesondere wenn sie inaktiviert und/oder hoch gereinigt sind, im Gegensatz zu vielen chemisch charakterisierten Wirkstoffen, kaum toxische Wirkungen aufweisen. Dennoch werden für Impfstoffe bestimmte tierexperimentelle Testungen durchgeführt mit dem Ziel, spezifische Wirksamkeits- und Risikoprofile bereits im Tiermodell erkennen zu können. Die Anforderungen an die zu absolvierenden präklinischen Testprogramme sind in regulatorischen Leitfäden dargelegt:

• CPMP/SWP/465/95: Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines;
• WHO Technical Report Series, No. 927, 2005 Annex 1 WHO Guidelines on nonclinical evaluation of vaccines.

Im Mittelpunkt der präklinischen Untersuchungen stehen primäre pharmakologische Studien, aus denen sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung („Pharmakodynamik“) und ein möglicherweise für den Menschen geeignetes Impfschema ableiten lassen. Umfangreiche sekundäre pharmakologische Studien zur systemischen Verträglichkeit und Organstudien zur Ermittlung der Antigenverteilung bzw.  anreicherung (Pharmakokinetik) werden für Impfstoffe im Allgemeinen nicht verlangt. Darüber hinaus ist die mit wenigen Impfdosen verabreichte Substanzmenge sehr gering, so dass Anreich-erungseffekte nicht zu erwarten sind. Bei lebend-attenuierten Impfstämmen ist allerdings die Kenntnis des Ausscheidungsprofils nach der Verabreichung wichtig. Von vordringlichem Interesse sind Studien zur lokalen und systemischen Toxizität nach einer und mehreren Impfungen. Für Impfstoffe, die auch an Schwangere verabreicht werden können, müssen in aller Regel Untersuchungen zur embryofötalen und perinatalen Toxizität durchgeführt werden. Mutagenitäts- und Karzinogenitätsstudien sind dagegen für die meisten Impfstoffe entbehrlich, da von keinem der Bestandteile von Impfstoffen mutagene oder karzinogene Wirkungen bekannt sind und die applizierte Substanzmenge niedrig ist. Werden bei der Impfstoffformulierung jedoch neue Substanzen, wie Adjuvanzien oder Trägersubstanzen, verwendet, oder neuartige Verabreichungswege (z.B. intranasale oder intradermale Applikation) untersucht, so ist der Antragsteller verpflichtet, ein deutlich aufwändigeres präklinisches Untersuchungsprogramm zu absolvieren, das den potenziellen Gefahren angemessen Rechnung trägt und auch solche Untersuchungen einschließt, die für konventionelle Impfstoffe nicht gefordert werden.

Modul 5: Klinik

Dieses Modul ist in der Regel das umfangreichste, da es den gesamten Verlauf und die Ergebnisse der klinischen Erprobung des Impfstoffs umfasst. Die klinischen Studienziele müssen so gewählt sein, dass die Studienergebnisse dazu geeignet sind, die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Impfstoffs eindeutig zu bestätigen. Das klinische Studienprogramm gliedert sich im Allgemeinen in folgende Phasen:

• Vor der Zulassung:

Phase I-Studien: vorsichtiges Abschätzen der Immunogenität und Verträglichkeit an einer kleinen Studienpopulation von weniger als 100 gesunden Probanden
Phase II-Studien: Studien zur Dosisfindung und Verträglichkeit an größerer Anzahl von Probanden (mehrere Hundert)
Phase III-Studien: Studien zur Bestätigung der Konsistenz des industriellen Herstellungsverfahrens. Bestätigung der Immunogenität. Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit an größerer Anzahl von Probanden (mehrere Tausend bis mehrere Zehntausend – je nach Impfstoff)

• Nach der Zulassung:

Phase IV-Studien: Wirksamkeit und Verträglichkeit nach erfolgter Vermarktung, z.B. Untersuchung der gleichzeitigen Gabe (Ko-Administration) mit anderen Impfstoffen

Nicht-interventionelle Studien nach der Zulassung
Z.B. epidemiologische Studien oder Beobachtungsstudien

Die ersten beiden Phasen (I und frühe Phase II) dienen somit in erster Linie dazu, den prinzipiellen Nachweis der Wirkung („Proof of concept“), der Verträglichkeit sowie die adäquate Wirkstoff-Dosierung und die Anzahl der erforderlichen Teildosen zu ermitteln.

In späteren klinischen Versuchsphasen (späte Phase IIb und III) wird ein Nachweis der Wirksamkeit und der Sicherheit des neuen Impfstoffs in größeren Studien geführt. Die ausreichende Probandenzahl zur Beurteilung des Sicherheitsprofils ist stets eine Fall-zu–Fall-Entscheidung. Der EMA-Leitfaden „Clinical evaluation of new vaccines“ forderte eine Mindestzahl von 3000 Impflingen vor der Zulassung, um Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 0,1 % erfassen zu können. Bei neuartigen Impfstoffen werden diese Fallzahlen meist deutlich überschritten. Es werden nicht nur schwerwiegende, sondern auch nicht-schwerwiegende unerwünschte Reaktionen in klinischen Prüfungen erfasst und beurteilt, da auch die Kenntnis, dass im Einzelfall hohes Fieber oder verstärkte Irritationen an der Einstichstelle auftreten können, wichtig ist, um die Verträglichkeit eines Impfstoffs hinreichend gut beschreiben zu können. Bei gänzlich neuartigen Impfstoffen dienen Phase III-Studien oft auch dem Zweck, möglichst angemessene „Surrogatparameter“ zur Wirksamkeitsbestimmung zu definieren. Dies ist immer dann erforderlich, wenn noch kein allgemein anerkannter serologischer Ersatzparameter existiert, der als experimentell zugänglicher Indikator der Schutzwirkung des Impfstoffs (Schutzkorrelat) herangezogen werden könnte. Bei solchen Schutzkorrelaten handelt es sich in aller Regel um Antikörpertiter. Die Erfahrung der letzten Jahre lehrt jedoch, dass im Besonderen für neuartige Impfansätze und -strategien die Identifizierung brauchbarer Schutzkorrelate ein sehr kompliziertes Unterfangen darstellen kann.

Phase IV- Studien werden in der Regel nach der Markteinführung geplant und durchgeführt mit dem Ziel, etwaige Risikosignale, die sich gegebenenfalls aus den Phase III- Studien ergeben haben, näher zu untersuchen oder auch die gemeinsame Gabe mit gleichzeitig verabreichten anderen Impfstoffen zu beurteilen.

Alle Studienziele müssen a priori in Studienplänen festgelegt sein. Eine Festlegung der Studienziele (z.B. die Erhebung spezifischer Parameter zur Ermittlung der Verträglichkeit oder Wirksamkeit) im Nachgang zu schon erhobenen Daten, eine sogenannte post hoc-Analyse, ist in aller Regel nicht zulässig, um eine nachträgliche tendenziöse Interpretation der erhobenen Daten zu verhindern.

Die gesetzlichen Grundlagen zur Durchführung von klinischen Studien sind in den §§40 – 42a des AMG verankert. Zukünftig wird es in der EU eine Harmonisierung zur Genehmigung und Durchführung klinischer Studien geben, die in der europäischen Verordnung EU 536/2104 verankert ist. Eine ausführliche Anleitung zur Durchführung (Studiendesign und Prüfplan) und Auswertung von klinischen Studien im Rahmen der Prüfung von neuen Impfstoffen bietet ebenfalls der EU-Leitfaden „Clinical Evaluation of New Vaccines: CHMP/VWP/164653/05“, der sich gegenwärtig in Revision befindet.

c.    Nutzen-Risiko-Abschätzung („Benefit-Risk-Evaluation“)

Prinzipiell gilt, dass der Nutzen eines Impfstoffs die mit der Impfung verbundenen Risiken bei weitem überwiegen muss. Damit wird klar, dass es sich bei der Nutzen/Risiko-Abschätzung um einen Impfstoff-spezifischen individuellen Vorgang handelt, der sowohl die Art des Impfstoffs als auch die Verminderung der jeweiligen Krankheitslast mit einschließt. Um zu einem fundierten Urteil zu gelangen, müssen alle mit dem Zulassungsantrag eingereichten Daten einer eingehenden Überprüfung unterzogen werden.
Es muss sichergestellt sein, dass der Impfstoff mittels eines robusten und in allen Einzelteilen durch experimentelle Prüfung kontrollierten konsistenten Prozesses hergestellt wird. Tauchen im Verlauf der präklinischen Untersuchungen unerwartete Signale auf, so sind diese abzuklären und bezüglich ihres Risikowertes einzustufen. Ebenso wird versucht, ein potenzielles Auftreten solcher Signale auch im Rahmen der klinischen Studien zu erfassen und zu bewerten.

Der klinischen Überprüfung neuer Impfstoffe kommt eine elementare und vorrangige Bedeutung zu. Nur in der direkten Anwendung am Menschen lässt sich das genaue Wirkprofil eines neuen Impfstoffs unter authentischen Bedingungen angemessen ermitteln. Um dabei zu einer robusten und auch statistisch relevanten Nutzen/Risiko-Bewertung zu kommen, sind entsprechend umfangreiche klinische Datensätze vonnöten, die sich nur über ausreichend dimensionierte Verträglichkeitsstudien mit insgesamt 3000 bis 5000 Probanden generieren lassen (siehe oben). Besonders bei Impfstoffen mit neuartigen Bestandteilen oder solchen, für die kein anerkanntes Schutzkorrelat existiert, kann es zur genauen Charakterisierung der unerwünschten Wirkungen nötig sein, deutlich größere Probanden-zahlen für die klinische Erprobung zu rekrutieren. So beruhen die Zulassungen für die Impfstoffe zum Schutz vor Gebärmutterhalskrebs (HPV: Humanes Papillomavirus) oder zum Schutz vor Rotavirus-infektionen auf einer Basis von klinischen Studiendaten von mehr als 20.000 Probanden.